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말린크로트 간신증후군 치료제 ‘텔리프레신’ 美 FDA 승인 거절

  • 입력일 : 2020-09-15 22:54:37
역대 3번째, ‘위험성 대비 유용성 부족’ 완전종결공문 받아 ... 오피오이드 오남용 소송 벗어날 기회 상실

말린크로트 로고

말린크로트파마슈티컬스(Mallinckrodt Pharmaceuticals)의 약 텔리프레신(terlipressin)이 미국 식품의약국(FDA)로부터 성인 제 1형 간신(肝腎)증후군(Hepatorenal Syndrome Type 1, HRS-1)으로서 승인이 세 번째로 거절되었다.
 
현재로선 텔리프레신 발매 승인이 불가하며, HRS-1 환자들에게서 텔리프레신의 유용성-위험성 프로필에 대해 추가 정보가 필요하다는 이유이다.

지난 7월 15일 FDA 심혈관계‧신장계약물 자문위원회(Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee, CRDAC)가 임상 3상 ‘CONFIRM 시험’ 결과를 근거로 텔리프레신을 찬성 8표 대 반대 7표의 근소한 차이로 HRS-1 치료제로 허가를 권고한 표결 결과가 뒤집어진 것이다.
 
HRS-1은 간경변 환자들에게서 급성 신부전을 포함해 생명을 위협할 수 있는 증상들이 급성으로 나타나는 증상을 말한다. 아직까지 FDA의 허가를 취득한 치료제가 없다. 미국에서만 매년 3만~4만명 정도 발생하는 질병으로 적절한 시기에 효과적으로 진단받는 사례가 많지 않은데다 평균 생존기간이 2주 정도에 불과하고 치료가 안 되거나 및 방치할 경우 3개월 이내에 사망할 위험성이 80%를 웃도는 것으로 알려져 있다.
 
최근 미국에서 공개된 퇴원자료를 보면 원내 사망률이 34.2%에 달하고, 임종을 위해 호스피스병원으로 이송되는 비율이 14.4%인 것으로 집계됐다.
 
텔리프레신은 V1 수용체에 선택적인 강력한 바소프레신(vasopressin, 이뇨억제호르몬) 유사체로 지난해 간신증후군1형(HRS-1) 환자 300명을 대상으로 임상 3상(CONFIRM)을 통과했다. 임상 3상에서 텔리프레신을 복용한 환자 29%가 HRS 역전 정의인 치료 후 14일째 또는 퇴원 시점에서 혈청 크레아틴(Creatine) 수치가 2.25mg/dL으로 떨어지거나, 상승 폭이 1.5mg/dL 미만인 기준을 충족했다. 반면 위약 환자는 오직 16%만이 같은 변화를 경험했다.
 
이같은 차이는 임상 주요평가지표를 충족시켰지만 7월 자문위원회 회의에 앞서 FDA가 브리핑 문건을 공개하면서 문제가 나타났다. 예로 FDA는 자문위원회에 텔리프레신의 혈청 크레아틴 수치 조절이 “임상 결과에의 치료 효과를 동반하는 것이냐”고 질문했다. 결국 위원회는 1표 차이로 승인을 권고했지만 FDA의 우려를 종식시키는 것에는 실패했다.
 
말린크로트 최고과학자(CSO) 스티븐 로마노(Steven Romano) 박사는 FDA 승인 거절에 대해 충격과 실망을 표시하며 결정에 동의하지 않으며 이 약을 미국 시장에 공급하기 위해 “가능한 모든 방법”을 동원할 것이라고 밝혔다.
 
다른 회사들도 비슷한 시도를 했다. 텔리프레신은 이미 10여년 전에도 FDA 검토를 받았다. 오판테라퓨틱스(Orphan Therapeutics)는 텔리프레신이 3상에서 주요지표 달성을 실패했음에도 처음으로 미국에 들여오려고 한 제약사다. FDA 승인 거절이 되자 이카리아(Ikaria)가 텔리프레신의 북미 판권을 사들였으나 3상 시험 승인조차 거절당했다.
 
말린크로트는 2015년에 23억달러를 주고 이카리아를 사면서 이 우여곡절에 끼어들게 됐다. 산화질소 주입기 의료기기 ‘이노맥스’(INOmax)를 얻기 위해서였다. FDA와 대화 후 말린크로트는 텔리프레신을 시장에 내놓을 자신감을 얻었다. 2016년에 3상 시험 디자인이 FDA의 동의를 얻었다.
 
말린크로트는 완전종결공문(Complete Response Letter, CRL) 공개하면서 FDA가 3상 시작 이전 ‘임상 디자인, 지표, 통계데이터 분석의 적합성 인정’에 동의했다는 사실을 언급했다.

그럼에도 FDA 브리핑 문서 작성자와 자문위원회의 여러 구성원은 3상에 쓰여진 대리지표(surrogate endpoint)가 패혈증 등을 포함해 위험성을 상쇄할 수 있는 이점을 대변할 수 있느냐에 의문을 표시했다.
 
말린크로트는 코로나19 유행과 오피오이드 오남용 사건으로 어려운 와중에 텔리프레신 승인이 연 매출 3억달러를 안겨줄 수 있을 것이란 희소식을 기대했었다. 이 회사 주가는 올해 65% 하락했다. 이날 배드 뉴스가 전해지자 올 2분기 실적을 발표하려던 기자간담회에서 질의응답 시간을 뺐다. 

  • 임정우 기자 jlim@mdfact.com
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